Dr. Golay A
SIIC
International Journal of Obesity 32(1):61-72, Ene 2008
 

Introducción

El tratamiento del sobrepeso y de la obesidad forma parte del tratamiento general de la diabetes (DBT). Varias clases de agentes antidiabéticos orales se asocian con el aumento de peso, como los secretagogos de la insulina (sulfonilureas y meglitinidas), las tiazolidinedionas (TZD) y la propia insulina. Los nuevos agentes que actúan sobre el sistema de incretinas son neutros respecto del peso o promueven la pérdida de peso. Sin embargo, estos agentes no han sido aprobados como terapia de primera línea en algunas regiones, como por ejemplo Europa. La metformina (MET) y los inhibidores de la alfa glucosidasa no se asocian con aumento de peso. Las normas mundiales actuales para el tratamiento de la DBT tipo 2 (DBT2) recomiendan la MET como farmacoterapia inicial para todos los pacientes con esta afección, incluidos aquellos sin sobrepeso, en forma concomitante con la modificación del estilo de vida a partir del diagnóstico. En este artículo se analizaron el papel del sobrepeso y la obesidad en la patogénesis de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los efectos de la MET sobre el peso y la adiposidad.

Papel de la obesidad en la patogenia y en el tratamiento de la DBT2

La alteración de la glucemia se asocia con una tendencia al sobrepeso o a la obesidad. La mayoría de los pacientes con DBT2 son obesos o tienen sobrepeso, por lo que la fisiopatología de la obesidad y de la DBT se encuentran relacionadas estrechamente. Los análisis del Nurses’ Health Study y del Health Professionals Follow-up Study mostraron que el riesgo de DBT aumentó en relación con el índice de masa corporal (IMC) y que la obesidad –especialmente la abdominal– incrementó el riesgo de DBT de 10 a 11 veces. La obesidad abdominal es reconocida actualmente como el componente central del síndrome metabólico (SM) de acuerdo con la clasificación de la International Diabetes Federation.

La disminución de la adiposidad reduce el riesgo de DBT2 y de factores de riesgo cardiometabólicos (CM). Las intervenciones intensivas sobre el estilo de vida en los análisis del Diabetes Prevention Program (DPP) y del Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) redujeron el riesgo de DBT un 58% en comparación con los consejos estándar sobre el estilo de vida. La modificación del peso corporal en los pacientes con intervención intensiva sobre el estilo de vida en el DPP fue paralela a los efectos sobre la incidencia de DBT2 y sobre los factores de riesgo CM asociados. En el FDPS, el riesgo de presentar DBT2 en sujetos que adoptaron estilos de vida más saludables (dietas bajas en grasas y altas en fibras), fue la mitad del riesgo observado en el subgrupo de sujetos que no lo hicieron. La pérdida de peso mediante el empleo de fármacos también reduce el riesgo de DBT2 y mejora el perfil de riesgo cardiovascular (CV) de pacientes obesos.

Por tanto, los pacientes con sobrepeso o con obesidad presentan un riesgo de DBT2 sustancialmente superior, mientras que los que pierden peso presentan mayor probabilidad de evitar el impacto de la morbimortalidad temprana asociada con el diagnóstico de DBT y de SM. El término “diabesidad” se acuñó en la década del 80 para describir los estrechos lazos patogénicos entre obesidad y DBT2.

Fuentes de datos

Muchos estudios clínicos han evaluado los efectos de la MET sobre el peso, la glucemia y otros parámetros CM. La revisión que se comenta a continuación incluye diversos estudios de la MET obtenidos de la bibliografía con preferencia de metanálisis (MA) y estudios de larga duración. Este último tipo de estudios, como el DPP o el FDPS, demuestran una reducción inicial del peso seguido por una tendencia a la inversión del efecto durante la continuación del tratamiento.

Efectos de la MET sobre el peso corporal en pacientes con DBT2

Pacientes con control subóptimo con dieta

El efecto de la MET sobre el peso corporal en estudios aleatorizados y controlados en pacientes con control subóptimo con dieta fue variable. La mitad de estos estudios demostró una reducción significativa del peso corporal con MET en relación con el peso al inicio del tratamiento o en relación con otros agentes. La mayor duración correspondió al UK Prospective Diabetes Study. Los pacientes tratados con dieta aumentaron unos 2 kg, mientras que aquellos tratados con MET tuvieron un aumento de peso menor, de 1.5 kg y los tratados con glibenclamida (GLI) aumentaron 4 kg.

El Diabetes Progression Outcomes Trial aleatorizó 4 360 pacientes no controlados mediante intervención sobre el estilo de vida, a MET, a GLI o a rosiglitazona (RSG), durante un período de 4 años. Los pacientes del grupo de MET perdieron peso respecto de los demás grupos, que aumentaron. El incremento de este parámetro con RSG fue significativo en comparación con los otros tratamientos. Otros estudios de 1 año de duración no demostraron pérdida de peso sustancial en los grupos tratados con MET frente a placebo, aunque se observaron diferencias significativas en comparación con TZD o con sulfonilureas (SFU). El estudio aleatorizado PRESERVE-Beta, de 2 años de duración, evaluó la terapia inicial de pacientes sin tratamiento previo con drogas, con una combinación de GLI o de nateglinida (NAT) con MET. Las modificaciones del peso fueron relativamente pequeñas (-0.4 kg para MET-NAT y +0.8 kg para MET-GLI). La reducción de la hemoglobina glicosilada luego de 2 años fue de 1.2% para MET-NAT y de 1.5% para MET-GLI. El empleo de MET en forma combinada permite lograr eficacia antihiperglucémica notoria, mientras limita el aumento de peso.

La MET puede influenciar la distribución de la grasa corporal en pacientes con DBT2 no controlados con dieta. Un análisis post hoc de un estudio aleatorizado de 26 semanas de duración (nivel de evidencia A), mostró que la MET redujo significativamente la grasa visceral frente a placebo, mientras que esto no ocurrió con la RSG.

Pacientes con control subóptimo con monoterapia antidiabética oral

Dos estudios aleatorizados de 12 y de 7 meses de duración aportaron datos sobre el peso corporal en pacientes previamente tratados con GLI y asignados al azar a recibir MET, GLI o ambas. El peso fue significativamente menor en el grupo de MET, frente a los grupos de SFU, al final del estudio.

En pacientes no controlados, con dosis submáximas de MET, el aumento de la dosis de esta droga o el agregado de un segundo agente son alternativas para restaurar el control glucémico. Dos estudios aleatorizados de 6 meses de duración evaluaron estas opciones en una amplia población de pacientes, con TZD como segundo agente. Se observaron modificaciones similares del peso en los grupos de MET-TZD (1.3 y 1.8 kg) y se verificó pérdida de peso similar en los grupos de terapia intensificada con MET (-0.9 y -1.8 kg). La presencia de MET en el esquema combinado puede haber mitigado el aumento de peso con TZD.

Metformina en combinación con insulina

La MET mejora la acción de la insulina, sobre todo a nivel hepático. La mayoría de los estudios que evaluaron la combinación de insulina más MET fueron de menos de 6 meses de duración. Sin embargo, como el aumento de peso es un evento inmediato luego del inicio de la insulina, los efectos a corto plazo de la MET sobre el peso pueden ser relevantes en el contexto del empleo concomitante de insulina. Varios de estos estudios demostraron reducciones significativas del peso en pacientes tratados con insulina y MET en comparación con insulina y placebo.

El aumento de peso con insulina o con secretagogos deriva, en parte, de la mayor ganancia calórica por disminución de la glucosuria junto con retención hídrica y una respuesta anabólica a la insulina. Un estudio sugirió que la combinación insulina más MET se asoció con menor aumento de peso corregido por las modificaciones de la glucemia, que los esquemas con SFU o con TZD. El mecanismo por el cual la MET puede limitar el aumento de peso durante la terapia con insulina no es claro. La menor ingesta calórica puede ser más importante en este aspecto que las modificaciones del gasto energético; además, se ha observado que tanto la MET como la insulina modulan la secreción de leptina. Debe destacarse, sin embargo, que los principales beneficios del agregado de MET a la insulina probablemente deriven de la mejoría de la glucemia, del menor requerimiento de insulina secundario a la mejoría de la acción de la insulina y, en consecuencia, del menor riesgo de hipoglucemia. En pacientes tratados con insulina más MET se han observado reducciones ≥ 25% del requerimiento de la primera.

Metanálisis

De un MA de 11 estudios, publicado en 1995, con aleatorización de pacientes a MET o a SFU durante 6 a 52 semanas, 9 de estos estudios publicaron datos sobre modificación del peso. El tratamiento con SFU se asoció con aumento de peso en cada uno de estos análisis. En 7 de ellos se observó reducción del peso en el grupo de MET, mientras que en los 2 estudios restantes hubo aumento de peso. Todos los análisis, excepto uno, demostraron una reducción significativa del peso con MET frente a un incremento con SFU. En general, se observó una diferencia de tratamiento promedio de -4 kg para MET frente a SFU.
Un MA más reciente confirmó estos resultados en términos de la reducción significativa del peso con MET frente a SFU.

Efectos de la MET sobre el peso corporal en pacientes no diabéticos

Sujetos obesos o con obesidad abdominal

Un estudio aleatorizado en 150 mujeres con IMC > 30 kg/m² evaluó el efecto de la sibutramina, de la MET o del orlistat durante 6 meses. En todos los grupos disminuyó el peso, la circunferencia de la cintura y el IMC en forma significativa.

Una revisión sistemática de estudios aleatorizados y controlados de MET (de hasta 1 año de duración) en poblaciones sin DBT o sin síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) mostró pruebas insuficientes para considerar a la MET como terapia potencial para la pérdida de peso en pacientes con sobrepeso u obesidad.

Pacientes con intolerancia a la glucosa

El DPP incluyó pacientes con intolerancia a la glucosa y con glucemia en ayunas normal a elevada, y con IMC promedio de 34 kg/m², y los aleatorizó a consejos estándar sobre el estilo de vida + MET o a placebo o a un programa intensivo de intervención sobre el estilo de vida. En todos los grupos disminuyó el peso, con un promedio de 0.1 kg con placebo, de 2.1 kg con MET y de 5.6 kg con intervención intensiva sobre el estilo de vida.

SOP

Una revisión sistemática y un MA de 13 estudios aleatorizados y controlados no encontraron un efecto global de la MET sobre el peso corporal.

Obesidad pediátrica

Un estudio reciente aleatorizado y cruzado, sobre 28 pacientes, mostró que el tratamiento con MET se asoció con mejoría significativa del peso, del IMC y de la circunferencia de la cintura frente a placebo.

MET y factores de riesgo CM asociados con la obesidad

La MET mejora la resistencia a la insulina, considerada por algunos investigadores un factor de riesgo CV independiente. El tratamiento con MET suele asociarse con la mejoría leve de los parámetros lipídicos, especialmente los triglicéridos y el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad. En pacientes con DBT2 se ha asociado con mejoría de la función endotelial, así como en poblaciones no diabéticas con SM o con SOP.

Varios mecanismos han sido propuestos para explicar los efectos cardioprotectores de la MET, incluidas las acciones vasculares, las acciones sobre las mitocondrias, sobre la homeostasis y sobre la formación de los productos finales de la glucosilación avanzada, entre otras.

Discusión

El tratamiento con MET se asoció con reducción del peso corporal en aproximadamente la mitad de los estudios en pacientes con DBT2 no tratados previamente con drogas. Los MA no apoyan un efecto reductor de peso sustancial de la MET en relación con placebo, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos. Sin embargo, destaca el autor, el efecto sobre la reducción del peso corporal que ejerce la MET parece mayor cuando se administra en forma concomitante con insulina o con SFU.

Conclusiones

Los efectos de la MET sobre el peso corporal varían entre las diferentes poblaciones de pacientes. Resulta claro, no obstante, que la MET no induce aumento de peso a diferencia de otros antidiabéticos orales, y puede ayudar a limitar el aumento de este parámetro asociado con terapias basadas en insulina o en SFU.

La mejoría de la glucemia y los resultados CV observados con MET son independientes de las modificaciones del peso o de la adiposidad. Esto apoya las recomendaciones actuales sobre el empleo de MET como terapia farmacológica oral inicial en pacientes con DBT2, independientemente del peso.

No hay pruebas convincentes sobre el empleo de MET para el control del peso corporal en poblaciones de pacientes no diabéticos, si bien pueden observarse beneficios en términos de reducción del riesgo de DBT en sujetos con intolerancia a la glucosa, o beneficios en cuanto a la reducción de síntomas asociados con la resistencia a la insulina en mujeres con SOP.

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